红曲红的制备及活性成分分离与结构表征

红曲红的制备及活性成分分离与结构表征

陈运中^1,2  张声华² 

(¹武汉工业学院食品科学与工程学院 武汉 430023)

(²华中农业大学食品科技学院 武汉 430070)

摘要：建立了以70%乙醇为溶剂，三级逆流提取制备功能性红曲红混合色素的新工艺，收得率16%以上。混合色素用硅胶柱层析分离，梯度洗脱获得红曲黄色素、洛伐他汀、醇溶性红曲红色素和水溶性红曲红色素四个级分。得到不含桔霉素的纯红曲黄色素级分（收得率3.56%）和纯醇溶性红曲红色素级分（收得率6.64%）。

通过UV、IR、HPLC、HPLC-MS、NMR分析，对洛伐他汀的结构进行了鉴定。洛伐他汀光谱特征与文献报道一致。

通过HPLC-MS分析，首次鉴定红曲黄色素(RK1)级分主要含有四种红曲黄色素。分别是红曲素Monascine、红曲黄素Ankaflavine、和两种新黄色素。

首次鉴定醇溶性红曲红色素(RK3)级分由三种主要成分组成，分别是红曲红胺Monascorubramine、红斑胺Rubropunctamine和一种新的红曲红色素。

关键词：红曲，红曲米，洛伐他汀，红曲色素，结构

Isolation and Structure Characteristics of BioactiveSubstance from Red Kojic

Chen Yunzhong^[1,2]  Zhang Shenghua^[2]

(¹School of Food Science and Engineering of Wuhan Polytechnic University  Wuhan  430023)

⁽²School of Food Science and Technology of Huazhong University,Wuhan 430070)

Abstract: A new isolated program of three-stage adverse current was used to extract Lovastatin and Monascus pigments from red kojic with 70% ethanol, the production rate is higher than 16%.

The four pure fractions , Monascus yellow pigment, Lovastatin, alcohol-soluble Monascus red pigment and water-soluble Monascus red pigment was prepared from the mixture pigments by silica gel column. The production rate of Monascus yellow pigment was 3.56% and Monascus red pigment 6.64 %.

The crystal of Lovastatin obtained is proved to be identify with literature by UV, IR, HPLC, HPLC-MS, 1HNMR and 13CNMR.

It discovered that the Monascus yellow pigments mixture was made up of 4 yellow pigments by HPLC-MS, HPLC analysis. They are Monascine ， Ankaflavine, and another two new Monascus yellow pigments. Their molecular weight is 332 and 360, formulas C19H24O5 and C21H28O5 respectively.

The mixture of alcohol-soluble Monascus red pigment was composed of three main components, i.e., Monascorubramine, Rubropunctamine and a new Monascus red pigment by HPLC-MS, HPLC analysis. The molecular weight as new Monascus red pigment was 397, a possible formula was C23H27NO5.

Key word: Monascus, red kojic,Lovastatin, Monascus pigment stracture

红曲色素的应用历史悠久，十分广泛。洛伐他汀的制备及结构鉴定国内外已有报道，但是，对红曲色素产品的活性成分进行系统的分离和结构表征未见国内外报道。本文用70%乙醇为溶剂，三级逆流提取制备功能性红曲红混合色素，应用现代分离技术进行分离和结构表征进行了研究。

1材料与方法

1.1功能红曲米：实验室自制

1.2化学试剂及仪器

1.2.1化学试剂:

1.2.2仪器：

1.3红曲色素同步提取分离纯化

1.3.1三级逆流同步提取

通过正交实验确定以70%乙醇为溶剂，三级逆流同步提取洛伐他汀和红曲色素，工艺路线见图1。提取条件是50℃，提取2h，离心分离，逆流提取三次，合并清液，低温真空浓缩，浓缩液用于进一步分析。低温真空浓缩至干，低温干燥至水分≤10%得到红曲红混合色素。

1.3.2硅胶柱层析分离纯化程序

采用硅胶柱层析分离纯化三级逆流提取浓缩液。层析用硅胶H 105℃活化1小时，用乙酸乙酯：石油醚（1：1，V/V）浸泡，排气20min后装柱，平衡3-4小时后，将三级逆流提取浓缩液上样，依次用乙酸乙酯：石油醚（1：1，V/V），乙酸乙酯，甲醇，水洗脱，分别收集RK1级分（黄色素级分）、RK2级分（浅色级分）、RK3级分（醇溶性红曲红色素级分）和RK4级分（水溶性红红色素级分）。通过UV-VIS扫描对各级分的光吸收特征和成分进行初步判断。各级分分别在低温下真空浓缩，用于进一步分析。

红曲米     一次提取        二次提取             三次提取

        离心分离      渣     离心分离     渣    离心分离

                                              上清液

上清液          上清液          

真空浓缩      溶剂

浓缩物（红曲红混合色素）

图1 三级逆流同步提取工艺

1.3.3红曲红混合色素色价测定   

称取样品1.3.1节得到的红曲混合色素0.05g （精确到0.002g），于50ml烧杯中，用70%乙醇溶液溶解，然后移入100ml容量瓶稀释至刻度，振摇30min，静置取1.0ml该溶液，加70%乙醇溶液9ml并混匀，用70%乙醇溶液作空白，用1cm比色器皿在505nm处测吸光度，吸光度值乘以1000，除以样品品质量，即得到成品色价（u/g）。

1.4各级分的纯化

1.4.1 RK1级分（黄色素级分）的纯化

RK1级分（黄色级分）低温真空蒸干，氯仿洗涤，正己烷复溶，低温下结晶，得到黄色结晶。用于进一步分析。

1.4.2 RK2级分分离纯化

中性氧化铝柱层析分离:中性氧化铝20g 120℃活化1h，用正己烷浸泡，排气后，小心装柱，平衡3h待用。由1.3.2硅胶柱层析分离收集的RK2级分(浅色级分)，经40℃，真空蒸干,乙酸乙酯复溶上样，先用正己烷洗脱，再用乙酸乙酯∶石油醚（1∶1，v/v）洗脱，依次收集黄色级分，和无色级分，通过UV-VIS扫描检测，洛伐他汀物质可能存在于无色级分。

洛伐他汀的结晶纯化：无色级分， 40℃，真空蒸干,用正己烷荡洗,用热苯复溶，冷却结晶，过滤，弃掉滤液，得到白色结晶。白色结晶用含水丙酮溶解后重结晶得到无色针状晶体，取出无色针状晶体，低温干燥后待用。

1.4.3 RK3级分（醇溶性红曲红色素级分）的分离纯化

RK3级分（醇溶性红曲红色素）离心，取清液低温浓缩至干，得到红色粉末固体。

1.5洛伐他汀（RK2级分）的结构鉴定    

1.5.1洛伐他汀的UV-VIS分析:

UV-VIS扫描仪：TU1901 (UV-VIS Spectrophotometer) , 北京普析通用仪器有限责任公司。扫描波长范围，200-600。溶剂：乙醇：水（70：30）。

1.5.2洛伐他汀的PHLC分析:

高效液相色仪：岛津LC-6A型，SPD-6AV紫外可见检测器，SCL-6A自动进样器，N2000数据处理机。色谱柱ODS C18(5µ,4.6×250mm )，检测波长237nm。重结晶样品经甲醇重新溶解，用于HPLC分析。溶剂系统：甲醇：水 (70:30,v/v)。

1.5.3洛伐他汀的PHLC-MS分析:

重结晶样品经甲醇重新溶解，用于HPLC-MS分析。

LCQ duo Ms 液相色谱-质谱仪，Finnigan公司，USA。包括：LCQ DUO MS 1.0; TSP Autosample 1.1自动进样器;TSP P4000 1.1泵; TSP SN4000 1.1数模转换器; TSP UV6000 1.1紫外二极管阵列检测器。HPLC条件： 色谱柱ODS C18(5µ,4.6×250mm ), 流动相:甲醇:水 (80:20：,v/v)， 检测波长237nm,进样量10µl,流速0.6ml/min,柱温280C，用甲酸调节流动相 pH =3.5。

1.5.4 洛伐他汀的NMR分析:

    重结晶样品，DCCL3作溶剂， TMS用作内标。核磁共振仪Mercury-300,Varian Co. Ltd.  U.S.A。

1.5.5洛伐他汀的IR分析:

重结晶样品溴化钾压片。傅立叶红外光谱仪NEXUS 470FT-IR型，光谱范围375-7400 cm-1。

1.6红曲黄色素（RK1级分）的结构表征

1.6.1 UV-VIS分析

    UV-VIS扫描仪：Varian Cary 50 Probe UV-Visible Spectrophotometer , Varian Co. Ltd. U.S.A.。扫描波长范围，200-600。溶剂：正己烷。

1.6.2 HPLC分析

高效液相色谱仪：岛津LC-6A型，SPD-6AV紫外可见检测器，SCL-6A自动进样器，N2000数据处理工作站。流动相:甲醇:水(90:10,v/v)，检测波长390nm,进样量10µl,流速0.6ml/min,柱温280C，灵敏度0.02。

1.6.3HPLC-MS分析

 LCQ duo Ms 液相色谱-质谱仪，Finnigan公司，USA。HPLC条件： 色谱柱ODS C18(5µ,4.6×250mm ), 流动相:甲醇:水(45:55,v/v)35 min内线性变化为 (90:10,v/v)，然后用甲醇:水(90:10,v/v) 继续洗脱至50 min， 检测波长390nm,进样量10µl,流速0.6ml/min,柱温280C，用甲酸调节流动相 pH =3.5。

1.7醇溶性红曲红色素（RK3级分）结构表征

1.7.1 UV-VIS分析:

UV-VIS扫描仪：Varian Cary 50 Probe UV-Visible Spectrophotometer , Varian Co. Ltd. U.S.A.。扫描波长范围，200-600。溶剂：乙醇。

1.7.2 HPLC分析:

高效液相色仪：岛津LC-6A型，SPD-6AV紫外可见检测器，SCL-6A自动进样器，N2000数据处理机。样品经离心分离，取上清液，真空低温浓缩至干，甲醇重新溶解，用于HPLC分析。乙腈-水溶剂系统，色谱柱ODS C18(5µ,4.6×250mm )，检测波长490nm。

1.7.3 HPLC-MS分析:

样品经离心分离，取上清液，真空低温浓缩至干，甲醇重新溶解，用于HPLC-MS分析。 LCQduo Ms 液相色谱-质谱仪，Finnigan公司，USA。

色谱柱ODS C18(5µ,4.6×250mm ), 流动相:乙腈:水(40:60,v/v)， 检测波长490nm,进样量10µl,流速0.6ml/min,柱温280C，用甲酸调节流动相 pH =3.5。

2结果与分析

2.1红曲活性成分同步提取分离与纯化

2.1.1三级逆流同步提取程序

红曲米经70%乙醇三级逆流提取，提取液减压浓缩，真空干燥得固体红曲红混合色素，收得率16.5%，粉末红曲色素色价达10000u/g。

2.1.2硅胶柱层析分离

三级逆流提取浓缩液经硅胶柱层析分离，依次用石油醚∶乙酸乙酯（1∶1，v/v），乙酸乙酯，甲醇，纯净水洗脱，得到4个级分，分别是RK1级分(黄色级分)；RK2级分(浅色级分)；RK3级分（醇溶性红曲红色素级分）；RK4级分（水溶性红曲红色素级分）。

RK1级分，经真空蒸干，氯仿洗涤，正己烷复溶，得黄色素结晶，得率为3.56%。避光存放用于结构表征分析用。

RK2级分，浅黄色级分，经真空蒸干后，乙酸乙酯复溶上中性氧化铝柱层析二次分离纯化。弃去先用正己烷洗脱的少量黄色素，收集用乙酸乙酯：石油醚（1：1）洗脱的无色组分，重结晶得无色针状晶体。

RK3级分，醇溶性红色色素级分，经真空浓缩，真空蒸干，得率为6.64%（按红曲米计算）。避光用于结构表征。

2.2洛伐他汀（RK2级分）的结构鉴定

2.2.1洛伐他汀的UV-VIS分析:

用含水丙酮溶解后重结晶得到无色针状晶体，低温干燥后乙醇复溶做UV-VIS扫描鉴定与标准洛伐他汀的UV-VIS图谱出峰位置和形状完全相同,其UV-VIS谱图见图2。

图2  重结晶纯化后洛伐他汀的UV-VIS扫描图

2.2.2 洛伐他汀的HPLC分析:

用含水丙酮溶解后重结晶得到无色针状晶体，低温干燥后甲醇复溶其HPLC色谱图见图3。与标准洛伐他汀的HPLC图谱出峰时间和形状完全相同,证明为同一物质Lovastatin。

图3 洛伐他汀的HPLC图谱

2.2.3 洛伐他汀的HPLC-MS分析:

图4 洛伐他汀HPLC/MS&MS2图

经HPLC-MS分析（见 图4）。 洛伐他汀一级质谱LC-MS基峰m/z 405.0(M+), 二级质谱LC-MS2 主要离子峰有： (M+-102) →m/z302.9， (M+-120) →m/z 285.0， (M+-138) →m/z 267.0， (M+-144) →m/z 243.0， (M+-162) →m/z 225.1， (M+-206) →m/z 199.0。判断其分子量为404。

2.2.4洛伐他汀的NMR分析:

纯化制备的洛伐他汀1HNMR 核磁共振数据如表1所示，13CNMR核磁共振数据如表2所示，与文献报道的数据基本一致。

表1  无色针状结晶化合物的1HNMR数据[1]

Tab. 1 The 1HNMR data of the non-color crystal

2.1.5洛伐他汀IR图谱分析

纯化后的洛伐他汀IR光谱如图5所示，其红外图谱数据见表3所示。其特征峰解析如下：

3539cm^-1(O-H)； 2966cm^-1(C-CH₃)；1724(C=O酯键羰基)cm^-1；1222cm^-1(C-O-C酯键)； 1658cm^－1(C＝C)； 2930 cm^-1(-CH₂-)与文献报道一致，说明该化合物结构中含有酯键，双键，羟基基团。

表3无色针状结晶化合物IR扫描结果与文献报道比较

Tab.3 The IR data of the non-color crystal

表2  无色针状结晶化合物¹³CNMR数据

Tab. 2  The ¹³CNMR data of the non-color crystal

图5 洛伐他汀红外图谱

2.3红曲黄色素（RK1级分）的结构表征

2.3.1 UV-VIS分析

在200~600nm范围内扫描RK1级分，红曲黄色素，在可见光的特征吸收峰为370nm,379.9nm,390nm。在220~250nm之间有强烈吸收。

2.3.2黄色(RK1)级分的HPLC图谱分析

RK1级分，红曲黄色素，经HPLC分离，呈现5个主要峰，保留时间分别是5.7min,6.5min,6.8min,7.6min,和10.0min。见图6，分离效果良好。

图6 黄色级分RK1 HPLC图

 2.3.3黄色(RK1)级分的HPLC-MS分析

RKI 红曲黄色素经HPLC-MS检测，呈现五个主要吸收峰。一级质谱见图7，基峰为39.6min，m/z 359.1；40.9min , m/2 333.0； 44.4min , m/z 405.0； 47.8min, m/z 387.1 和48.7min,m/z 361.1. 经二级质谱LC-MS2(见图8)进一步分析，基峰与碎片离子峰之间存在较好的对应关系，碎片离子峰与基峰间的关系解析如下：

基峰m/z 359 (M+H)+ . M+-18(H2O)→m/z 340.9; M+-28(CO)→m/z 331.0; M+-72(-C5H10-2H)→m/z 287.0; M+-98(-C5H10-CO) →m/z 260.9; M+-116(-C5H10-CO-H2O) →m/z 243.0; M+-144(-C5H10-CO2) →m/z 215.0; M+-172(-C5H10-2CO2) →m/z 187.0。结合文献资料，判定其分子量为358，分子式为C21H26O5,为红曲素Monascine。

基峰m/z 387.0为(M+H)+,M为386.0，M+-28→m/z 359.0; M+-46→m/z 341.0; M+-72 →m/z 315.0;M+-126 →m/z 243.0; M+-172 →m/z 215.0, M+-200 →m/z 187.0; M+-214 →m/z 173.0。结合文献判定该物质为红曲黄色A nkaflavine,分子量387，分子式C23H30O5。

基峰m/z 405.0为(M+H)+, M+-102 →m/z 302.9; M+-120 →m/z 285.0; M+-138 →m/z 267.0; M+-144 →m/z 243.0; M+-162 →m/z 225.1; M+-206 →m/z199.0。结合文献判定该物质为洛伐他汀物质分子量404，分子式C24H36O5。

基峰333.0为(M+H)+,M+-H →m/z 332.2; M+-18 →m/z 314.8; M+-63→m/z 287.1; M+-116 →m/z 217.0; M+-132 →m/z 200.9。初步推定其分子量为332，分子式为C17H24O5。未见报道过，为一种新红曲红色素。

基峰m/z 361.0; M+-H →360.0; M+-19 →m/z 342.9, M+-46 →m/z315.1;M+-64 →m/z 298.3。根据文献(丛浦东等遍著，天然有机质谱学)初步推定其分子量为360，可能的分子式为C21H28O5。未见报道过，为一种新红曲红色素。

图7  RK1不同时间一级质谱

图8 RK1不同分子的二级质谱

2.3 醇溶性红曲红色素（RK3级分）的结构表征

2.3.1 RK3级分UV—VIS图谱分析

醇溶性红曲红色素（RK3级分）在495.9nm处有特征吸收，而在220~250nm处无特征吸收。

2.3.2 HPLC分析

RK3级分（醇溶性红曲红色素）采用乙腈/水溶剂系统可以较好的分离。如图9所示，可以分离为五个峰。保留时间分别是1.2min,6.3min,8.7min,19min和28.5min。

图9  RK3级分的 HPLC

2.3.3 RK3级分HPLC—MS分析

醇溶红色素RK3级分经HPLC-MS色谱分析检测，一级质谱形成的分子离子峰(M+H)+主要有四个，分别是出峰时间6.3min （见图10-1）的分子离子峰(M+H)+为m/z398.2, 在出峰时间8.7min（见图10-1）的分子离子峰(M+H)+ m/z354.1, 出峰时间19.2min（见图10-2）的分子离子峰(M+H)+ m/z382.2, 出峰时间28.6min（见图10-3）的分子离子峰(M+H)+m/z382.2 。

图10 RK3级分一级质图谱

m/z398.2为分子离子峰(M+H)+，m/z420.2为（M+Na）+分子离子峰(见图10-1a) ，推测出峰时间6.3min的物质分子量为M397。

m/z354.2为分子离子峰(M+H)+，m/z376.1为（M+Na）+分子离子峰, 推测出峰时间8.7min的物质分子量为M353（见图10-1b）。

m/z382.2为分子离子峰(M+H)+, m/z404.2为（M+Na）+分子离子峰，所以, 推测出峰时间19.2min的物质分子量为M381, （见图10-2）。出峰时间28.6min与19.2min为相同分子量的物质M381,可能为同分异构体。

综上所述，醇溶性红曲红色素RK3级分的主要组成成分为三种物质，分子量分别为397，381和353。

分子量为353的红色素二级质谱图（见图11）中主要碎片离子峰有m/z310.19 ，m/z256.13和m/z212.25。碎片离子峰与基峰的关系分析如下： m/z310.19 为(M+-44)形成的碎片离子峰, m/z256.13为(M+-98)形成的碎片离子峰，m/z212.25为(M+-142)形成的碎片离子峰。根据质谱分析，结合紫外吸收特征和文献报道，推测其分子式为C21H23NO4。

图11 基峰354的二级质谱,条件同10

3小结

3.1洛伐他汀与红曲色素同步分离、纯化

首次建立了70%乙醇三级逆流同步提取洛伐他汀与红曲色素活性物质的新工艺。红曲米粉60-80目，用70%乙醇1：50固液比（w/v），50-60℃提取2h，反复三次，合并滤液，真空浓缩，低温干燥至水分≤10%，固体红曲红混合色素收得率16%以上，色价达10000u/g。

用硅胶柱层析分离混合色素，梯度洗脱获得RK1级分红曲黄色素、RK2级分洛伐他汀、RK3级分醇溶性红曲红色素和RK4级分水溶性红曲红色素四个级分。红色素与黄色素的分离效果很好，并可同时分离纯化洛伐他汀。真空浓缩，低温干燥红曲黄色素级分收得率3.56%；醇溶性红曲红色素级分收得率6.64%。

首次成功的建立了制备安全性的功能性红曲红混合色素和纯色调红曲黄色素、红曲红色素的新工艺。

3.2洛伐他汀的结构鉴定

经中性氧化铝柱层析分离得到的无色级分，40℃，真空蒸干用正己烷荡洗后，用热苯复溶，冷却结晶。结晶用含水丙酮溶解后重结晶得到无色针状晶体，低温干燥。其熔点mp158～160℃，易溶于极性大的有机溶剂（甲醇，乙醇，乙酸乙酯，氯仿）和碱水，不溶于石油醚，中性及酸性水中。

SEI-MS给出＋C(M+H)+分子离子峰405（M+），二级质谱SEI-MS2，给出主要碎片离子峰302.9（M+-102），285.0（M+-120），267.0（M+-138），243.0（M+-144），225.1（M+-162）和199.0（M+-206）（见图4）。主要碎片离子峰与基峰之间存在很好的关联性。结合其1HNMR和13CNMR数据（见表1，表2）判断该化合物的分子式为C24H36O5  。IR（KBr压片法）图谱具有如下特征吸收峰3539cm－1（O-H），2966 cm－1（C-CH3）,  1724 cm－1，1700 cm－1（酯键羰基），1222 cm－1（C-O-C酯键），3429 cm－1（C-OH），2930 cm－1（-CH2-），1658 cm－1（C=C）存在，说明该化合结构中存在酯羰基，双键和羟基基团。

13CNMR中烯碳信号128.222，131.458，132.999和129.532及1HNMR中烯氢信号5.509（1H），5.990（1H）和5.795（1H）。结合UV在229，237，246nm处存在最大吸收，说明分子中存在共轭双烯。此外，氢谱中给出3个连续碳上氢信号5.537(1H)，4.632(1H)和4.360(1H)以及4个甲基氢信号1.093（3H），0.902（3H），1.093（3H）和0.878。碳谱中给出2个酯键碳信号170.34，176.53。1HNMR及13CNMR数据于文献报道的洛伐他汀的数据一致。故鉴定为洛伐他汀，化学结构式见图12

图12 洛伐他汀结构式

3.3红曲色素的结构表征

HPLC-MS分析，首次鉴定红曲黄色素（RK1级分）主要含有四种红曲黄色素和少量洛伐他汀。四种黄色素分别是红曲素Monascine、红曲黄素Ankaflavine、和两种新黄色素。首次发现两种新红曲黄色素，它们的分子量分别为332和360，可能的分子式分别为C19H24O5和C21H28O5，未见国内外文献报道。

首次鉴定醇溶性红曲红色素（RK3级分）由三种主要成分组成，分别是红曲红胺Monascorubramine、红斑胺Rubropunctamine和一种新的红曲红色素，新红曲红色素的分子量为397，可能的分子式为C23H27NO5。与我国学者郭东川等（1993）的报道一致。

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